为了确认蓝魔鬼的行踪，x教授派出暴风女和琴葛蕾博士，前往波士顿进一步调查。但所有人都没料到，史崔克将军的特种部队抓住机会乘虚而入，发动奇袭重创了x学院，不但放走了万磁王，还逮捕了x学院中的学生并控制住了x教授。
在冲突中，金刚狼与史崔克将军的交锋，令金刚狼察觉到史崔克将军与自己过去的记忆有着千丝万缕的关系。但是记忆碎片的冲击却使金刚狼陷入记忆深处的混乱而失去了战斗力，直到小淘气、冰人、和火人赶来相救，才使他得以逃离险境。
但是，自以为躲过一劫的x战警们却还没有意识到，史崔克将军的真正目标并不是学院中的学生，而是x教授所使用的，可以找到世界上每一个变种人的x主脑！
史崔克将军的儿子杰森也是一名变种人，并曾在x学院中学习，代号“变种人143”，特有的意识操纵能力与x教授颇有渊源。但是，史崔克将军的邪恶野心却妄图利用自己儿子的超能力操纵x教授，控制x主脑来向世界各地的变种人发动脑波攻击。
与此同时，金刚狼等人与琴葛蕾博士和暴风女在波士顿汇合，并且成功招募了蓝魔鬼，使x战警的队伍中又多了一名强有力的成员。
重获新生的x战警们来到冰人的家中，准备稍作休整。但是，冰人的家人却可耻地背叛了自己的孩子，向政府报警而因此引来了军方的围堵，甚至连x战警乘坐的x战机也被军机击落！
就在千钧一发之际，感受到史崔克威胁的万磁王在紧要关头出现，令人意外地出手救下x战警，并且建议x战警与自己展开合作，共同对抗变种人共同的敌人--史崔克。
战斗的过程中琴葛蕾为了拯救同伴被洪水淹没在了湖底，但是x战警们也挫败了史崔克将军的阴谋。
之后就是2006年美国政府通过复制一个具有可以抑制变种人基因的男孩的细胞研制出了可以使变种人失去能力的药物，这引起了变种人群体的巨大争议与恐慌。
万磁王借此机会四处宣扬美国政府将以此发动灭绝变种人的战争而召集各地的变种人加入其变种人兄弟会。
另一方面，x战警发现了此前牺牲自救拯救众人的琴格雷，x教授感受到了其体内黑暗人格“黑凤凰”的异动。
之后琴的力量暴走，x教授带领x战警与万磁王同时找到了琴。x教授决定凭借自己的力量将琴从黑暗人格中拯救出来，却受到了琴黑暗人格的抵抗而灰飞烟灭，而琴则与万磁王一起离开。
绝望中的暴风女决定领导逆境中的x战警并继续维系变种人学院。金刚狼为了拯救琴深入变种人兄弟会，期间发现了万磁王意图，以可以使变种人失去力量的男孩为目标，依靠变种人兄弟会与琴的力量向人类发动战争。
为了拯救黑暗中的琴，也为了化解人类与变种人的这场互相灭绝的战争，金刚狼召集了x战警，决定与万磁王和变种人兄弟会展开一场殊死搏斗。
最后金刚狼万般无奈之下杀掉了琴。
杀死了琴之后的金刚狼心灰意冷之下，在位隐居于加拿大的深山老林，但每日恶梦不断。
在一次与猎人的冲突中，他得到东瀛女子雪绪的帮助，雪绪是罗根二战期间的旧相识矢志田市朗派来的下属，似乎不久于人世的老友渴望死去之间再见罗根一面。
跨越重洋的罗根终于见到了虚弱的矢志田市朗，此时的矢志田市朗已经是个老头子，几乎灯枯油尽的状态了，他找金刚狼的目的根本就不是告别，而是想让金刚狼留下，把他的超能力交换给他。
并且告诉金刚狼，他可以有一般人的生活，可以与爱人一起生活，老去，死亡。金刚狼犹豫那么一下，还是拒绝了老头。在金刚狼拒绝了对方后，矢志田市朗希望他能够保护自己的孙女真理子。随着老人谢世，葬礼上突然战火点燃。
罗根在雪绪的帮助下拼死救出真理子，两人一起逃亡，并因此互生情愫。而矢志田市朗的儿子矢志田信玄似乎另有所图。
在逃亡途中，罗根意外发现他丧失了自愈的能力，金刚狼最大的危机降临。
金刚狼被真理子抱到了旅馆老板那里，找来了老板当兽医的儿子帮他缝合伤口，第二天金刚狼和真理子来到郊区的房子并住下，度过了美好的一天，夜里小狼再次梦到琴葛蕾。
第二天早上起床，金刚狼发现真理子不见，便跑出去找，发现时黑帮将其抓走，由于小狼半残，所以没追上，仅仅杀了一个人。
金刚狼找到雪绪，并让其带着自己去找真理子的未婚夫并发现其正和一群妓女鬼混。
小狼问出原来是真理子的父亲也就是矢志田的儿子为了矢志田企业等政治经济上的原因才让真理子与这个男人结婚由于金刚狼已经爱上真理子，于是极其气愤，将此人扔到了楼下的泳池里。
真理子被带到了他爹手里，因为矢志田将所有遗产都给了真理子，所以他爹想夺权，正在这时，一群忍者包围了房子（是被毒蛇控制的真理子的银武士带来的)。毒蛇与老爹墨迹一会儿并使了毒，然后带走了真理子。
金刚狼和雪绪也到了这里，金刚狼用矢志田治病时用的x光照射自己，发现心脏上趴着一条虫子，于是想开膛破肚抓虫子。
由于雪绪有预见死亡的能力，她担心金刚狼会死（其实就是暗恋），金刚狼没得理她。
便去抓虫子，这时老爹拿着武士刀杀了进来开始和雪绪战斗。过了一会儿金刚狼掏出了虫子，接着就断气了。不过恢复过来的自愈基因将金刚狼救活了过来，救了雪绪，杀了老爹。
根据毒蛇留下的线索，金刚狼和雪绪找到的毒蛇一伙的藏身处，一番搏斗后小狼身中数箭倒地。